Le biofilm du microbiote intestinal, et son rôle dans la santé et les maladies

Résumé

Les dérangements (“dysbioses”) du microbiome intestinal représentent un composant critique de la pathophysiologie de plusieurs maladies inflammatoires, dans l’intestin ainsi que dans d’autres organes. Les caractéristiques fonctionnelles et phénotypiques de ces anomalies demeurent mal comprises. Le microbiote intestinal vit en communautés poly-microbiales appelées “biofilms” résidant sur le mucus intestinal. Au-delà des anomalies taxonomiques de la représentation bactérienne, une meilleure compréhension des mécanismes dirigeant les effets de ces dysbioses ouvrent la voie vers de nouvelles thérapies. L’absorption du fer est un mécanisme bien connu dans la pathogenèse bactérienne. Son rôle dans les maladies inflammatoires de l’intestin causées par les dysbioses du microbiote reste inconnu. Nous avons développé de nouveaux produits pharmaceutiques qui relachent du Sulfide d’Hydrogène (H2S) dans nos recherches visant à corriger les dysbioses du microbiote. Nous avons aussi mis au point une méthode permettant de faire croître des biofilms du microbiote intestinal d’un hôte ex vivo, dans des conditions anaérobiques, dans un phénotype qui reproduit celui dans lequel ces biofilms vivent dans l’intestin in vivo. Nos études démontrent que les enteropathogènes (tels que Giardia sp.et Campylobacter jejuni) sont capables de directement causer des dysbioses dans ces biofilms. Des études in vivo ont ensuite démontré qu’en effet, les biofilms de microbiotes ainsi modifiés étaient capables de directement causer les inflammations intestinales, chez des rongeurs tests incluant des souris axéniques jamais exposées à des microbes auparavant. De façon similaire, comparés à des microbiotes obtenus de donneurs humains sains, les microbiotes de patients à maladies inflammatoires chroniques de l’intestin contiennent des concentrations de fer intracellulaire élevées, pénètrent l’épithélium dans lequel ils causent des effets pro-inflammatoires, et sont toxiques dans un modèle in vivo de Caenorhabditis elegans. D’autres études ont aussi démontré un effet chélateur du fer pour ATB429, un produit thérapeutique expérimental relâchant du Sulfure d’Hydrogène, ce qui réduit la virulence des microbiotes dysbiotiques en limitant leur absorption de fer. En résumé, ces découvertes illustrent un nouveau mécanisme pathogénique des microbiotes dysbiotiques, et démontrent que ATB429 protège contre leurs effets néfastes en bloquant leur absorption de fer. Les effets bénéfiques incluent une restauration du phénotype biofilm du microbiote, rétablissent la barrière de mucus intestinal, et désarment les pathobiontes dispersés du microbiote dysbiotique